根据美国科学家的一项新研究，仅需几剂量的实验药物就可逆转与年龄有关的小鼠记忆力和心理柔韧性的下降。这种名为ISRIB的药物在实验室研究中恢复了数月前遭受创伤性脑损伤动物的记忆功能，逆转了唐氏综合征患者的认知障碍，甚至增强了健康动物的认知。 老年记忆力丧失并非不可逆 12月1日发表在开放存取期刊《电子生活》上的这项新研究显示，老年小鼠快速恢复到年轻小鼠的认知能力，同时其大脑和免疫细胞恢复活力，表明其大脑功能得到了改善。ISRIB的超快作用首次表明，与年龄有关的认知丧失或是由一种可逆的生理性“阻滞”而不是永久性退化引起的。 加州大学旧金山分校生物化学与生物物理系教授、霍华德·休斯医学研究所研究员彼得·沃尔特认为，数据表明，衰老的大脑并没有像通常所认为的那样永久丧失基本的认知能力，这些认知资源依然存在，只是由于细胞压力的恶性循环而在某种程度上被阻断了。ISRIB的研发工作展示了一种打破这种循环，恢复随时间消失的认知能力的方法。 重启细胞蛋白生产或是治疗衰老的关键 沃尔特数十年来对细胞应激反应的研究获得了众多科学奖项。ISRIB是沃尔特实验室于2013年发现的，其工作原理是，在细胞受到某种应激反应引起的抑制后重启细胞蛋白生产，这种细胞质量控制机制称为综合应激反应（ISR）。ISRIB代表综合应激反应抑制剂。 ISR通常用于检测细胞中蛋白生产的问题，如一些病毒感染或基因突变的迹象，并通过抑制细胞的蛋白合成机制来做出反应。沃尔特及同事发现，这种安全机制对于清除行为异常的细胞至关重要，这些细胞如果卡在大脑等组织内的某些位置，就会导致严重问题，因为细胞会失去正常活动的能力。 沃尔特最近进行的动物研究表明，长期ISR活化与创伤性脑损伤术后持续出现的认知和行为缺陷有关联。对小鼠进行短暂的ISRIB治疗，几乎在一夜之间恢复了大脑的正常功能。 创伤性脑损伤患者的认知功能障碍通常被认为是过早地衰老，这导致沃尔特怀疑ISR是否也可能是纯粹与年龄相关的认知功能下降的原因。众所周知，衰老会损害整个身体的细胞蛋白质生产，因为生活中的许多损害不断堆积，诸如慢性炎症的应激源逐渐消散于细胞，可能导致ISR的广泛活化。 ISRIB或对神经系统疾病具有广泛意义 在这项新研究中，研究人员通过找到一个隐藏的平台，训练成年小鼠从水迷宫中逃脱，这对于年长的小鼠来说通常很难做到。但在3天的训练过程中，每天接受小剂量ISRIB的年长小鼠和年轻小鼠都能完成这项任务，比同龄未接受药物的小鼠表现要好得多。 研究人员接着测试了这种认知逆转能持续多长时间，以及能否推广到其他认知技能。在初始ISRIB治疗几周后，他们训练小鼠闯迷宫，而迷宫的出口每天都在变化，这是对年长小鼠的一种心理适应性测试。在3周前接受了短暂ISRIB治疗的年长小鼠仍表现出年轻小鼠的水平，而未经治疗的年长小鼠继续表现不佳。 为了解ISRIB如何改善脑功能，研究人员在给年长小鼠单剂量药物一天后，研究了其海马体细胞的活动和解剖结构，海马体是在学习和记忆中起关键作用的脑区。他们发现神经元衰老的共同特征几乎在一夜之间消失了，此时神经元的电活动变得更加明快，并对刺激做出了反应，细胞与周围的细胞表现出更强的连通性，同时还表现出与彼此之间形成稳定连接的能力，这通常仅在年轻小鼠身上发现。 研究人员正在继续研究ISR究竟如何在衰老和其他情况下破坏认知，并了解ISRIB的认知益处可能持续多长时间。 此外，ISRIB还改变了免疫系统T细胞的功能，而免疫系统T细胞也容易引起与年龄相关的功能障碍。这些发现表明，该药物可以改善老年动物的认知能力，并且可能对阿尔茨海默病和糖尿病等疾病产生影响，这些疾病与免疫系统老化引起的炎症加剧密切相关。 尚未发现ISRIB的副作用 事实证明，长期ISR活化和由此导致的细胞蛋白生成受阻可能在各种神经系统疾病中发挥作用。ISRIB目前已获得美国加州旧金山市一家从事衰老生物学研究的公司Calico的许可，其他制药公司也开始采用ISR靶向治疗的想法。 有人可能会认为，干扰ISR（一种至关重要的细胞安全机制）肯定会产生严重的副作用，但是到目前为止，研究人员在他们的所有研究中均未观察到任何副作用。 沃尔特认为，这可能是由两个因素造成的。首先，只需使用几剂ISRIB，即可将不健康的长期ISR活化恢复为更健康的状态，此后，它仍然可以正常响应单个细胞中的问题；其次，将ISRIB应用于以最有利的形式积极利用ISR的细胞时，例如抵抗侵袭性病毒感染，几乎没有作用。 研究人员表示，他们已经看到ISRIB如何恢复脑外伤动物的认知，脑外伤在很多方面都类似于与年龄相关的认知能力衰退的加速版本。该药物是否可以逆转衰老症状本身，这似乎是一个疯狂的主意，但或是合乎逻辑的下一步研究任务。